神经根型颈椎病根性痛的解剖学基础和发病机理的研究
作者：张军 尚秀兰 孙树椿
单位：张军 孙树椿(中国中医研究院骨伤科研究所 100700 北京)；尚秀兰(白求恩医科大学第二临床医院)
关键词：
中国中医骨伤科990122 现代医学对神经根型颈椎病根性痛的认识是一个不断深入，发展的历史过程。1871年James.Parkinson首次提到一例“风湿病”患者，于感受到颈部不适2～3天后，疼痛自颈部扩散至上肢和手指呈持续性刺痛，病人因此而影响睡眠。现在看来很像神经根型颈椎病根性痛的表现。1884年Rust对自颈至臂、腕部的某些特征性临床表现称之为颈臂综合征。其实，这也可能是本病的表现。1926年Ellioi描述了颈脊柱炎由于神经孔变窄而产生的神经症状。1944年Suprling和Sscovi1e报告了12例椎间盘破裂病例，侧方突出常常压迫神经根而引起肩部及上肢疼痛。1948年Bull注意到颈椎关节解剖与产生症状关系，指出突出椎间孔的骨刺并不一定会压迫神经；相反，没有骨刺并不除外神经的压迫，因为关节周围软组织的肿胀常可引起神经的挤压。1951年Frgkllolm发表了颈神经受压和椎间盘退变的文献综述。[1]1966年Hott发现破裂的椎间盘组织引起的生物化学反应的结果是神经根周围的水肿、粘连，并用生理盐水注入神经周围机械压迫刺激可引起该神经支配区的胀麻。长期以来，由于对神经根型颈椎病根性痛的机理认识不清，给治疗方法带来了诸多的困难，各派争议纷纷，近几十年来，随着对神经根型颈椎病基础研究的进展，人们已以解剖学和病理学、生理学角度对本病的发病机理有了深一步的认识。[2]
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1 解剖学基础
现代研究表明，神经根型颈椎病根性痛的病理改变主要表现在颈椎间盘退变基础上诱发钩椎关节退变、关节突关节、关节囊及韧带等组织退变，使神经根受到挤压和刺激，神经根硬膜袖可继发炎症反应导致局部血管渗透性升高和循环障碍，根袖部继发肥厚粘连及纤维化变，使神经根在炎症、水肿等诱因的刺激下产生根性症状。下面将分别讨论椎间盘退变、钩椎关节退变，关节突关节、关节囊及韧带等组织退变及神经根的受累。
1.1 椎间盘退变
随年龄的增加，椎间盘的退变是个自然生理。在机体的生长发育中，椎间盘发生一系列变化，髓核中非聚集蛋白多糖呈进展性增加，蛋白多糖分子呈急骤减少，蛋白多糖结构这种变化出现于退变前数年，这提示可能是椎间盘退变的最早期变化之一。[3]椎间盘退变包括：年龄变老的生理过程和损伤(慢性劳损或急性损伤)，损伤使退变早、快、重，退变的结果既破坏了脊柱的灵活性，也影响了脊柱的稳定性，椎间盘的退变是脊柱所有其它结构变性的先导。正常的颈椎间盘高度常常没有骨刺，椎体与椎间盘高度的比例为3/4∶1/4。椎间盘的损伤常发生在年青时，损伤后活动范围增大，间盘退变。颈椎间盘退变，首先是软骨板变薄/纤维化，椎体松质骨通过软骨板上的裂隙长入肉芽组织。导致髓核发生纤维化钙化，髓核内含水量及粘蛋白胶体减少，胶原纤维增加，纤维环发生纤维化或裂断，失去了弹性作用，椎间盘厚度减少。[4]Ogata研究了椎间盘的营养通路，他认为椎间盘软骨板的营养通路比纤维环周围组织占有明显优势，如果软骨板的营养通路受阻，就会有代谢产物积聚及营养障碍而引起椎间盘的退变。[5]同时，椎间盘退变与酶系统的激活具有密切关系，像胶原酶、白细胞弹性蛋白酶、基质溶解酶等的活性升高在退变椎间盘的基质破坏中起重要作用，[6]颈椎间盘退变，脊柱韧带松驰，失去了防止脊柱过度活动的能力，颈椎过度活动，刺激骨膜下新骨形成产生骨赘。此外，变性的纤维环向四周膨出，使附于椎体缘的骨膜及韧带组织掀起，出血，逐渐形成椎体缘骨赘。Anthony等观察了70例颈椎标本发现椎间盘退变与年龄密切相关，大部分人40岁以后，颈椎都有一个或多个椎间盘受累，以颈3～4以下椎间盘受累较重。[7]总之，椎间盘的退变是脊柱所有其它结构变性的先导。
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1.2 钩椎关节退变
颈椎3-7椎体上面后外侧有骨性隆起称为钩突，它与上位椎体对应面形成关节，称钩椎关节。钩椎关节不是一个恒定的、典型的滑膜关节，而是随着年龄及重力负荷增加而于18岁以后出现的。祝氏等[8]通过对不同年龄尸体钩椎关节标本的切片观察，发现5岁以下儿童不存在钩突，故无钩椎关节，随着钩突逐渐形成，才出现钩椎关节。它的关节腔实际上是椎间盘后侧软骨基质中逐渐出现的裂隙和不完整的滑膜所形成，滑膜产生的原因可能是一定压力的长期刺激。他们认为钩椎关节的发育是形态对功能的适应，由直接连络向间接连络组织变形的结果，是正常生理过程，以后随颈脊柱的退变，钩突骨赘日益明显。通过力学实验结果指出，因两侧的钩突呈倾斜面，在颈椎活动时所产生的正应力和剪应力常集中在这一部位，颈4～6钩椎关节承受最大正应力。所以是钩突骨赘最易产生和最严重的部位，颈脊柱前屈位时尤为明显。[9]钩突骨赘可以导致神经根和推动脉受压，若同时再加上局部的炎症和水肿等刺激，就很容易产生颈肩及同侧上肢放射状的根性痛。所以，钩椎关节退变引起的椎间孔狭窄是导致神经根型颈椎病根性痛的主要原因之一。[10]
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1.3 关节突关节、关节囊及韧带等组织的退变
关节突关节是运动的一个组成部分，其关节囊有一定的弹性，关节囊韧带的纤维与关节面垂直排列。中立位时，关节囊韧带松驰；活动时，关节囊韧带紧张，限制关节突关节的活动范围在2～3毫米之内，关节内有一小的半月形软骨及脂肪垫，关节内滑膜丰富，颈神经后支的内侧支发出分支至关节突关节，其还受同侧窦椎神经及同侧前支的返支支配，每个关节突关节至少有2个节段以上的神经支配。最近有人通过电镜。嗜酸银染色和免疫荧光染色发现椎间关节的滑膜皱壁内膜下组织有神经纤维和P物质。[11]关节突关节易发生退变，当颈椎间盘退变后，由于厚度减少，相应的关节突关节软骨受到的正应力增加，可引起关节软骨炎、关节滑膜的水肿，增厚和关节囊内发生积液等病理改变，均可引起神经刺激症状。再者，长期低头劳动工作的人，其关节突的关节囊和韧带处于紧引状态，故更容易劳损而产生松驰改变，使颈椎失稳而加重病变的发生发展。[12]
, 百拇医药 1.4 颈神经根的受累
颈神经根在神经根型颈椎病根性痛的发病机制中起着重要作用。神经根位于神经根管内，神经根管位于椎弓根部椎体上下切迹的骨槽内，其行径由内上到外下，有四个壁，两个口，前壁是椎体后面，钩椎关节及椎前盘；后壁是上关节突及黄韧带；上壁是椎骨下切迹；下壁是椎骨上切迹。内口由骨膜纤维结缔组织围绕；外口在椎间孔的外侧缘。颈神经根管实为骨-纤维性管，其长度为9毫米，前后径约4.2毫米上下径约4.9毫米，神经根的前后径与上下径乘积之比为1：2.551，在脊柱中比值最小。颈椎间盘退变后，椎体骨质增生，椎间管变窄变短、出血。炎症后的粘连使硬膜弹性降低，导致对脊髓和神经根的异常张力。因此，在退变的基础上，神经根粘连在椎间管壁上，很容易在外力的压迫受到影响。[10]从神经根的结构上看，它是包裹在一层薄膜中，周围结缔组织少，淋巴回流差，无神经外膜抵御机械应力及化学刺激易受损伤，神经根的血供近端来自脊髓血管，远端来自节段动脉的中间支，这两个系统在神经根的外1/3相吻合，该部的血管网发育不充分，是一个易损伤部位，周围神经内毛细血管网存在类似的屏障尚有疑问。实验研究表明，神经根毛细血管内血浆白蛋白向神经内的运转少于周围神经。如果神经根中确实存在血-神经屏障，其发育也不及周围神经。当神经被牵拉超过原始长度的8%时就会发生小静脉瘀血；拉长超过15%时血流完全阻断。所以，静脉瘀血也可能是造成神经根根性疼痛的一个重要因素。机械性压迫和化学物质刺激的结果，可以造成神经内毛细血管通透性增高，导致水肿形成。[13]同时，由于神经内液压的升高而影响神经根的营养输送。因而，说明椎间盘突出压迫神经根使其受牵扯。受挤压影响了神经内血流、神经受到较长时间或较大压力后，其血管损伤、渗透性增加，神经内水肿影响神经根的微循环，导致神经损伤后缺血。[13]同时，神经根长期水肿慢性刺激，使纤维细胞进入神经，形成神经内纤维疤痕组织。近年来研究发现，神经节及破裂的椎间盘等组织内存在像P物质、组织胺等等一样的神经源性和非神经源性的疼痛介质，[14]而且神经根仅占椎间孔的一半，有一定的余地，神经根还受到周围脂肪和脑脊液的保护。因此，仅仅后伸或椎间盘退变等因素还不足以产生对神经根的损伤，必须在炎症、水肿、粘连及炎性物质的刺激下，轻微的刺激即可产生根性症状。所以，神经根管狭窄是颈神经损伤的前置因；而局部软组织的水肿、粘连、炎症及炎性物质的刺激是其激发因。[15]
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2 神经根型颈椎病根性痛的发病机理
目前，围绕神经根型颈椎病根性痛的发病机理上，主要有三种学说。即：机械压迫学说、化学性神经根炎学说和自身免疫学说。
2.1 机械压迫学说
神经根相对受到很好的保护，不易受外周损伤。但是，由于神经根不具备周围神经那样的结缔组织保护鞘，所以，对椎管内病变所导致的机械压迫较为敏感，压迫对于神经根可产生直接的机械效应和通过损害神经血供而产生的间接效应。[15]外围神经在4Kpa压力下可造成轴流的变化；在26.7Kpa压力下可引起的变化是继发于神经营养供应的损害。[16]但是关于引起神经根营养或功能障碍的临床压力末见报道。Olmarker等发现在压迫接近平均动脉压水平时，神经根的动脉血流终止，微静脉血流在0.67～1.3Kpa压力下停滞，毛细血管的流动取决于临近微静脉的回流是否充分，静脉瘀血所致的毛细血管逆流是神经根压迫综合征的一个重要的病理生理机制。[16]神经根的营养物质可来自内部血管系统和脑脊液，一般认为即使发生血管损害，经后一种途径仍可提供营养。但实验研究表明，在很低的压力下同位素标记物进入神经根的量明显减少，这说明所有的营养输送途径均受阻。压迫也同样会导致神经根内毛细血管通透性的改变，在6.7KPa的压力下压迫2分钟就可发生水肿，继而影响毛细血管的血流，并因此影响神经根的营养，因为水肿在压力缓解后仍可持续一段时间。所以，水肿比压迫本身对神经根的不良影响更重，作用时间也更长。Gelfan等报告机械压迫和缺氧均可使神经传导阻滞。Sharpless观察到粗的神经纤维对压迫较敏感，这个想法是基于粗纤维传导本体感觉，触觉和运动；细纤维传导痛觉，温度觉和交感冲动。感受损伤的顺序依次是本体感觉、触觉、温度觉、痛觉。但Ha1deman认为受压引起的疼痛并不是直接损伤，而是由于对硬膜或炎症的刺激所致。[17]也有人认为神经根受压一般只产生麻木，不产生疼痛。[18]Will在手术中发现神经根已被压扁，但没有运动障碍；也有运动障碍的病人神经没有压迫。Rothman等指出正常神经受压时并无疼痛发生，只有炎症、水肿等刺激下才会引起疼痛。[16]Howe等认为如果神经根处于慢性刺激状态下，即使很小压迫也会产生放射痛。[15]所以，机械压迫所指的压迫是对于神经根产生的直接的机械效应和通过损害神经血供而产生的间接效应的综合，而不是指单一的“压迫”。同时，有些学者认为神经根机械性压迫所引起的根性疼痛现象，应归因于损伤后所形成的异位离子通道上，特别是钙离于通道改变导致的钙离子内流现象。多种内源性物质可通过该通道起作用导致感觉神经原异位放电和AS和C纤维致敏，引起放射性神经痛。[18]
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2.2 化学性神经根炎学说
神经根机械受压对引起疼痛虽起重要作用。但不能全面解释本病的发病机理。所以，有些学者又指出了化学性神经根炎学说。Murphy指出炎症时各种化学媒质能诱使血管对蛋白质的通透性增高，组织胺大量释出。在神经外膜和内膜处以及神经囊膜处有大量载有组织胺的肥大细胞出现，导致神经根和窦椎神经中渗出大量炎性的蛋白。此改变增加了神经内压力，引起局部缺血和电解质紊乱，因而刺激神经根和窦椎神经，引起神经支配区的疼痛。Gertzbein等认为根性疼痛的主要原因是炎症。其理由有：(1)抗炎药物能使症状减轻，(2)炎症的特征是疼痛；压迫的特征是麻木，(3)术中发现炎症和纤维化，(4)切除的间盘组织内有肉芽组织。他还通过免疫学观察证实了炎症的存在。Holt发现突出椎间盘组织等引起的生物化学反应就是产生粘连的原因。目前研究表明，生物化学物质和神经肽类在疼痛感受中起重要作用，这些致痛物质直接激发疼痛和降低痛阈。损伤或炎症组织释放的内源性物质在伤害刺激和疼痛感受放电之间起着桥梁作用。[19，20]
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2.2.1 非神经源性疼痛介质 多种由非神经组织所释放的内源性化学物质具有致痛作用，包括缓激肽、组织胺。乙酰胆碱、前列腺素El和E2、白三烯等。这些物质可兴奋分布在皮肤、骨、关节，肌肉中对热和机械刺激敏感的C-或A-型伤害传入纤维，花生四烯酸脂质氧化的两种产物：dimirETE(15-脂质氧化酶产物)和白三烯B4(5-脂质氧化酶产物)也具有致痛作用。白三烯B4是作用于聚集在炎症局部消灭抗原多形核白细胞的化学毒素，使C型伤害感受器对机械刺激敏感并导致痛觉过敏，[21]其效应是依赖于多形核白细胞的存在。组织中前列腺素的合成增多，可使局部炎性反应加重，可使疼痛感受器敏感。此外，磷酯酶A2(PLA2)也参与炎症反应，PLA即是细胞合成释放前列腺素、白三烯。血小板活化因子、溶血磷脂等炎症介质的关键酶，又是一种重要的炎症介质。PLA2的合成和分泌增多，细胞外PLA2的活性明显升高，可引起动物多种实验性炎症反应。[22]
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2.2.2 神经源性疼痛介质 近年来发现，初级传入神经原所产生的神经肽类越来越多。除P物质、血管活性肠肽和降钙素基因相关肽外，还有生长抑制素、γ物质、胃泌素、脑啡肽和强啡肽等。[23]它们通过轴流向中枢和周围突触转动，除了起伤害感受型感觉的神经递质作用外，还具有血管活性作用，可导致神经源性神经肽传导的炎性反应。许多神经肽是炎症前体(如P物质)，它们由细的初级传入神经中释放出来后，作用于肥大细胞引起一系列其它炎症因子的释放，如组织胺、白三烯和血清素等，这些因子使血管扩张和通透性增强，促发炎症；同时又使疼痛感受器敏感。P物质是一种神经多肽，由11个氨基酸组成，存在于许多小神经元的囊泡内，是一种神经递质，或者是一种调制物质。既是伤害感觉传入的兴奋性递质，又在痛觉制的中起重要作用，于体内介导许多炎症过程，于体外激活巨细胞，分泌前列腺素和活动的代谢产物，[24]主要分布在背根神经节并投射到背角胶质区。由此，它和伤害性感受的纤维活动有关。在外周神经的初级感觉纤维及胞体位于脊髓两侧感觉神经节的感觉神经元也含有P物质，并能从脊髓神经元轴突末梢释放出来。[25]因为P物质能兴奋那些对痛刺激迅速反应的脊髓神经元，所以P物质被认为是一种和外周感觉器到中枢神经系统痛信息传递特别有关的感觉递质。神经根性炎症可以用物质在外周的释放，作为一个观察指标。只要降低外周P物质含量或者抑制P物质的作用，就能达到镇痛作用。[24]此外，像强啡肽、脑啡肽、血管活性肠肽和降钙素基因相关肽等的变化也在炎性疼痛的调节中起重要作用。[26]目前，还有的学者认为神经肽可能调节或影响炎症的某一阶段，在脊柱退行性病变中起着重要作用。也就是说，在环境因素和脊柱退变之间的环节是生物化学因素的调节紊乱；环境或结构因素引起神经节中神经肽的释放，神经肽进一步通过刺激炎症因子和组织降解酶的合成，促进功能脊柱单位的退变过程。而退变能便脊柱机械强度更加削弱，神经节对环境因素更加敏感，进一步降低了刺激神经肽活动的阈值，因此产生了一个退行性变的循环。[24]
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2.3 自身免疫学说
Gell等把对人体有害的免疫反应分为四型，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型免疫反应通过特异性抗体而发生，由体液免疫反应引起。Ⅳ型免疫反应则通过T淋巴细胞而发生，由细胞免疫反应而引起。细胞免疫反应可通过淋巴细胞转化试验或白细胞游动抑制试验而测知。[27]Gertzbein等通过大量动物实验和临床研究，提出了椎间盘自身免疫病的设想。Bohechko认为椎间盘及髓核组织有免疫反应，他用家兔的椎间盘连同其髓核一起移植到皮下，发现引起该部位所属淋巴结肿大，而自身髂骨移植则无此反应。Hard1ey等在术中观察发现电解质浓度改变引起的疼痛及椎间盘周围的炎症反应与自身免疫有关。椎间盘髓核组织是体内最大的，无血管的封闭结构组织，与周围循环毫无接触，其营养主要来自纤维环的弥散作用。故人体髓核组织被排除在机体免疫机制之外，当椎间盘损伤或病损后，髓核突破纤维环或后纵韧带的包围后，在修复过程中新生血管长入髓核组织，[28]髓核与机体免疫机制发生密切接触，髓核基质里的糖蛋自和β-蛋白质便成为抗原，机体在这种持续的抗原刺激后，免疫反应回此而产生。[29]由于免疫反应，许多神经多肽在免疫细胞的作用下释放。所以，一个节段的椎间盘突出还可引起其它节段的椎间盘变性和疼痛。Gertzbein等用淋巴细胞转化试验或自细胞游动抑制试验的方法，可测知椎间盘突出后细胞免疫反应的存在。[30]
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总之，我们认为机械压迫学说中的“压迫”，化学性神经根炎学说中的“炎症刺激”，以及自身免疫学说中的“免疫反应”都可导致神经根型颈椎病根性痛的发病。同时，它们又是相互联系，相互作用的。机械性压迫，可使局部血管通透性增加，血管一神经屏障破坏，神经内水肿，神经内液压升高，进一步阻断血供，造成局部酸碱平衡夫调，异常神经递质释放以及炎症反应，使神经根受刺激产生症状。同时神经根内炎症细胞和纤维细胞浸润，形成纤维疤痕，又会加重神经根的压迫。[31]持续的化学刺激和炎症反应可以导致免疫反应的表达；同时，在免疫反应的作用下，许多神经多肽可以释放出来(像P物质，神经肽γ及降钙素基因相关肽等)，而又加重刺激和炎症。[25]所以，围绕神经根型颈椎病根性痛的产生，三种因素相互联系，相互影响。
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(收稿：1998-2-6), 百拇医药
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现代研究表明，神经根型颈椎病根性痛的病理改变主要表现在颈椎间盘退变基础上诱发钩椎关节退变、关节突关节、关节囊及韧带等组织退变，使神经根受到挤压和刺激，神经根硬膜袖可继发炎症反应导致局部血管渗透性升高和循环障碍，根袖部继发肥厚粘连及纤维化变，使神经根在炎症、水肿等诱因的刺激下产生根性症状。下面将分别讨论椎间盘退变、钩椎关节退变，关节突关节、关节囊及韧带等组织退变及神经根的受累。
1.1 椎间盘退变
随年龄的增加，椎间盘的退变是个自然生理。在机体的生长发育中，椎间盘发生一系列变化，髓核中非聚集蛋白多糖呈进展性增加，蛋白多糖分子呈急骤减少，蛋白多糖结构这种变化出现于退变前数年，这提示可能是椎间盘退变的最早期变化之一。[3]椎间盘退变包括：年龄变老的生理过程和损伤(慢性劳损或急性损伤)，损伤使退变早、快、重，退变的结果既破坏了脊柱的灵活性，也影响了脊柱的稳定性，椎间盘的退变是脊柱所有其它结构变性的先导。正常的颈椎间盘高度常常没有骨刺，椎体与椎间盘高度的比例为3/4∶1/4。椎间盘的损伤常发生在年青时，损伤后活动范围增大，间盘退变。颈椎间盘退变，首先是软骨板变薄/纤维化，椎体松质骨通过软骨板上的裂隙长入肉芽组织。导致髓核发生纤维化钙化，髓核内含水量及粘蛋白胶体减少，胶原纤维增加，纤维环发生纤维化或裂断，失去了弹性作用，椎间盘厚度减少。[4]Ogata研究了椎间盘的营养通路，他认为椎间盘软骨板的营养通路比纤维环周围组织占有明显优势，如果软骨板的营养通路受阻，就会有代谢产物积聚及营养障碍而引起椎间盘的退变。[5]同时，椎间盘退变与酶系统的激活具有密切关系，像胶原酶、白细胞弹性蛋白酶、基质溶解酶等的活性升高在退变椎间盘的基质破坏中起重要作用，[6]颈椎间盘退变，脊柱韧带松驰，失去了防止脊柱过度活动的能力，颈椎过度活动，刺激骨膜下新骨形成产生骨赘。此外，变性的纤维环向四周膨出，使附于椎体缘的骨膜及韧带组织掀起，出血，逐渐形成椎体缘骨赘。Anthony等观察了70例颈椎标本发现椎间盘退变与年龄密切相关，大部分人40岁以后，颈椎都有一个或多个椎间盘受累，以颈3～4以下椎间盘受累较重。[7]总之，椎间盘的退变是脊柱所有其它结构变性的先导。
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1.2 钩椎关节退变
颈椎3-7椎体上面后外侧有骨性隆起称为钩突，它与上位椎体对应面形成关节，称钩椎关节。钩椎关节不是一个恒定的、典型的滑膜关节，而是随着年龄及重力负荷增加而于18岁以后出现的。祝氏等[8]通过对不同年龄尸体钩椎关节标本的切片观察，发现5岁以下儿童不存在钩突，故无钩椎关节，随着钩突逐渐形成，才出现钩椎关节。它的关节腔实际上是椎间盘后侧软骨基质中逐渐出现的裂隙和不完整的滑膜所形成，滑膜产生的原因可能是一定压力的长期刺激。他们认为钩椎关节的发育是形态对功能的适应，由直接连络向间接连络组织变形的结果，是正常生理过程，以后随颈脊柱的退变，钩突骨赘日益明显。通过力学实验结果指出，因两侧的钩突呈倾斜面，在颈椎活动时所产生的正应力和剪应力常集中在这一部位，颈4～6钩椎关节承受最大正应力。所以是钩突骨赘最易产生和最严重的部位，颈脊柱前屈位时尤为明显。[9]钩突骨赘可以导致神经根和推动脉受压，若同时再加上局部的炎症和水肿等刺激，就很容易产生颈肩及同侧上肢放射状的根性痛。所以，钩椎关节退变引起的椎间孔狭窄是导致神经根型颈椎病根性痛的主要原因之一。[10]
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1.3 关节突关节、关节囊及韧带等组织的退变
关节突关节是运动的一个组成部分，其关节囊有一定的弹性，关节囊韧带的纤维与关节面垂直排列。中立位时，关节囊韧带松驰；活动时，关节囊韧带紧张，限制关节突关节的活动范围在2～3毫米之内，关节内有一小的半月形软骨及脂肪垫，关节内滑膜丰富，颈神经后支的内侧支发出分支至关节突关节，其还受同侧窦椎神经及同侧前支的返支支配，每个关节突关节至少有2个节段以上的神经支配。最近有人通过电镜。嗜酸银染色和免疫荧光染色发现椎间关节的滑膜皱壁内膜下组织有神经纤维和P物质。[11]关节突关节易发生退变，当颈椎间盘退变后，由于厚度减少，相应的关节突关节软骨受到的正应力增加，可引起关节软骨炎、关节滑膜的水肿，增厚和关节囊内发生积液等病理改变，均可引起神经刺激症状。再者，长期低头劳动工作的人，其关节突的关节囊和韧带处于紧引状态，故更容易劳损而产生松驰改变，使颈椎失稳而加重病变的发生发展。[12]
, 百拇医药 1.4 颈神经根的受累
颈神经根在神经根型颈椎病根性痛的发病机制中起着重要作用。神经根位于神经根管内，神经根管位于椎弓根部椎体上下切迹的骨槽内，其行径由内上到外下，有四个壁，两个口，前壁是椎体后面，钩椎关节及椎前盘；后壁是上关节突及黄韧带；上壁是椎骨下切迹；下壁是椎骨上切迹。内口由骨膜纤维结缔组织围绕；外口在椎间孔的外侧缘。颈神经根管实为骨-纤维性管，其长度为9毫米，前后径约4.2毫米上下径约4.9毫米，神经根的前后径与上下径乘积之比为1：2.551，在脊柱中比值最小。颈椎间盘退变后，椎体骨质增生，椎间管变窄变短、出血。炎症后的粘连使硬膜弹性降低，导致对脊髓和神经根的异常张力。因此，在退变的基础上，神经根粘连在椎间管壁上，很容易在外力的压迫受到影响。[10]从神经根的结构上看，它是包裹在一层薄膜中，周围结缔组织少，淋巴回流差，无神经外膜抵御机械应力及化学刺激易受损伤，神经根的血供近端来自脊髓血管，远端来自节段动脉的中间支，这两个系统在神经根的外1/3相吻合，该部的血管网发育不充分，是一个易损伤部位，周围神经内毛细血管网存在类似的屏障尚有疑问。实验研究表明，神经根毛细血管内血浆白蛋白向神经内的运转少于周围神经。如果神经根中确实存在血-神经屏障，其发育也不及周围神经。当神经被牵拉超过原始长度的8%时就会发生小静脉瘀血；拉长超过15%时血流完全阻断。所以，静脉瘀血也可能是造成神经根根性疼痛的一个重要因素。机械性压迫和化学物质刺激的结果，可以造成神经内毛细血管通透性增高，导致水肿形成。[13]同时，由于神经内液压的升高而影响神经根的营养输送。因而，说明椎间盘突出压迫神经根使其受牵扯。受挤压影响了神经内血流、神经受到较长时间或较大压力后，其血管损伤、渗透性增加，神经内水肿影响神经根的微循环，导致神经损伤后缺血。[13]同时，神经根长期水肿慢性刺激，使纤维细胞进入神经，形成神经内纤维疤痕组织。近年来研究发现，神经节及破裂的椎间盘等组织内存在像P物质、组织胺等等一样的神经源性和非神经源性的疼痛介质，[14]而且神经根仅占椎间孔的一半，有一定的余地，神经根还受到周围脂肪和脑脊液的保护。因此，仅仅后伸或椎间盘退变等因素还不足以产生对神经根的损伤，必须在炎症、水肿、粘连及炎性物质的刺激下，轻微的刺激即可产生根性症状。所以，神经根管狭窄是颈神经损伤的前置因；而局部软组织的水肿、粘连、炎症及炎性物质的刺激是其激发因。[15]
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2 神经根型颈椎病根性痛的发病机理
目前，围绕神经根型颈椎病根性痛的发病机理上，主要有三种学说。即：机械压迫学说、化学性神经根炎学说和自身免疫学说。
2.1 机械压迫学说
神经根相对受到很好的保护，不易受外周损伤。但是，由于神经根不具备周围神经那样的结缔组织保护鞘，所以，对椎管内病变所导致的机械压迫较为敏感，压迫对于神经根可产生直接的机械效应和通过损害神经血供而产生的间接效应。[15]外围神经在4Kpa压力下可造成轴流的变化；在26.7Kpa压力下可引起的变化是继发于神经营养供应的损害。[16]但是关于引起神经根营养或功能障碍的临床压力末见报道。Olmarker等发现在压迫接近平均动脉压水平时，神经根的动脉血流终止，微静脉血流在0.67～1.3Kpa压力下停滞，毛细血管的流动取决于临近微静脉的回流是否充分，静脉瘀血所致的毛细血管逆流是神经根压迫综合征的一个重要的病理生理机制。[16]神经根的营养物质可来自内部血管系统和脑脊液，一般认为即使发生血管损害，经后一种途径仍可提供营养。但实验研究表明，在很低的压力下同位素标记物进入神经根的量明显减少，这说明所有的营养输送途径均受阻。压迫也同样会导致神经根内毛细血管通透性的改变，在6.7KPa的压力下压迫2分钟就可发生水肿，继而影响毛细血管的血流，并因此影响神经根的营养，因为水肿在压力缓解后仍可持续一段时间。所以，水肿比压迫本身对神经根的不良影响更重，作用时间也更长。Gelfan等报告机械压迫和缺氧均可使神经传导阻滞。Sharpless观察到粗的神经纤维对压迫较敏感，这个想法是基于粗纤维传导本体感觉，触觉和运动；细纤维传导痛觉，温度觉和交感冲动。感受损伤的顺序依次是本体感觉、触觉、温度觉、痛觉。但Ha1deman认为受压引起的疼痛并不是直接损伤，而是由于对硬膜或炎症的刺激所致。[17]也有人认为神经根受压一般只产生麻木，不产生疼痛。[18]Will在手术中发现神经根已被压扁，但没有运动障碍；也有运动障碍的病人神经没有压迫。Rothman等指出正常神经受压时并无疼痛发生，只有炎症、水肿等刺激下才会引起疼痛。[16]Howe等认为如果神经根处于慢性刺激状态下，即使很小压迫也会产生放射痛。[15]所以，机械压迫所指的压迫是对于神经根产生的直接的机械效应和通过损害神经血供而产生的间接效应的综合，而不是指单一的“压迫”。同时，有些学者认为神经根机械性压迫所引起的根性疼痛现象，应归因于损伤后所形成的异位离子通道上，特别是钙离于通道改变导致的钙离子内流现象。多种内源性物质可通过该通道起作用导致感觉神经原异位放电和AS和C纤维致敏，引起放射性神经痛。[18]
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2.2 化学性神经根炎学说
神经根机械受压对引起疼痛虽起重要作用。但不能全面解释本病的发病机理。所以，有些学者又指出了化学性神经根炎学说。Murphy指出炎症时各种化学媒质能诱使血管对蛋白质的通透性增高，组织胺大量释出。在神经外膜和内膜处以及神经囊膜处有大量载有组织胺的肥大细胞出现，导致神经根和窦椎神经中渗出大量炎性的蛋白。此改变增加了神经内压力，引起局部缺血和电解质紊乱，因而刺激神经根和窦椎神经，引起神经支配区的疼痛。Gertzbein等认为根性疼痛的主要原因是炎症。其理由有：(1)抗炎药物能使症状减轻，(2)炎症的特征是疼痛；压迫的特征是麻木，(3)术中发现炎症和纤维化，(4)切除的间盘组织内有肉芽组织。他还通过免疫学观察证实了炎症的存在。Holt发现突出椎间盘组织等引起的生物化学反应就是产生粘连的原因。目前研究表明，生物化学物质和神经肽类在疼痛感受中起重要作用，这些致痛物质直接激发疼痛和降低痛阈。损伤或炎症组织释放的内源性物质在伤害刺激和疼痛感受放电之间起着桥梁作用。[19，20]
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2.2.1 非神经源性疼痛介质 多种由非神经组织所释放的内源性化学物质具有致痛作用，包括缓激肽、组织胺。乙酰胆碱、前列腺素El和E2、白三烯等。这些物质可兴奋分布在皮肤、骨、关节，肌肉中对热和机械刺激敏感的C-或A-型伤害传入纤维，花生四烯酸脂质氧化的两种产物：dimirETE(15-脂质氧化酶产物)和白三烯B4(5-脂质氧化酶产物)也具有致痛作用。白三烯B4是作用于聚集在炎症局部消灭抗原多形核白细胞的化学毒素，使C型伤害感受器对机械刺激敏感并导致痛觉过敏，[21]其效应是依赖于多形核白细胞的存在。组织中前列腺素的合成增多，可使局部炎性反应加重，可使疼痛感受器敏感。此外，磷酯酶A2(PLA2)也参与炎症反应，PLA即是细胞合成释放前列腺素、白三烯。血小板活化因子、溶血磷脂等炎症介质的关键酶，又是一种重要的炎症介质。PLA2的合成和分泌增多，细胞外PLA2的活性明显升高，可引起动物多种实验性炎症反应。[22]
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2.2.2 神经源性疼痛介质 近年来发现，初级传入神经原所产生的神经肽类越来越多。除P物质、血管活性肠肽和降钙素基因相关肽外，还有生长抑制素、γ物质、胃泌素、脑啡肽和强啡肽等。[23]它们通过轴流向中枢和周围突触转动，除了起伤害感受型感觉的神经递质作用外，还具有血管活性作用，可导致神经源性神经肽传导的炎性反应。许多神经肽是炎症前体(如P物质)，它们由细的初级传入神经中释放出来后，作用于肥大细胞引起一系列其它炎症因子的释放，如组织胺、白三烯和血清素等，这些因子使血管扩张和通透性增强，促发炎症；同时又使疼痛感受器敏感。P物质是一种神经多肽，由11个氨基酸组成，存在于许多小神经元的囊泡内，是一种神经递质，或者是一种调制物质。既是伤害感觉传入的兴奋性递质，又在痛觉制的中起重要作用，于体内介导许多炎症过程，于体外激活巨细胞，分泌前列腺素和活动的代谢产物，[24]主要分布在背根神经节并投射到背角胶质区。由此，它和伤害性感受的纤维活动有关。在外周神经的初级感觉纤维及胞体位于脊髓两侧感觉神经节的感觉神经元也含有P物质，并能从脊髓神经元轴突末梢释放出来。[25]因为P物质能兴奋那些对痛刺激迅速反应的脊髓神经元，所以P物质被认为是一种和外周感觉器到中枢神经系统痛信息传递特别有关的感觉递质。神经根性炎症可以用物质在外周的释放，作为一个观察指标。只要降低外周P物质含量或者抑制P物质的作用，就能达到镇痛作用。[24]此外，像强啡肽、脑啡肽、血管活性肠肽和降钙素基因相关肽等的变化也在炎性疼痛的调节中起重要作用。[26]目前，还有的学者认为神经肽可能调节或影响炎症的某一阶段，在脊柱退行性病变中起着重要作用。也就是说，在环境因素和脊柱退变之间的环节是生物化学因素的调节紊乱；环境或结构因素引起神经节中神经肽的释放，神经肽进一步通过刺激炎症因子和组织降解酶的合成，促进功能脊柱单位的退变过程。而退变能便脊柱机械强度更加削弱，神经节对环境因素更加敏感，进一步降低了刺激神经肽活动的阈值，因此产生了一个退行性变的循环。[24]
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2.3 自身免疫学说
Gell等把对人体有害的免疫反应分为四型，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型免疫反应通过特异性抗体而发生，由体液免疫反应引起。Ⅳ型免疫反应则通过T淋巴细胞而发生，由细胞免疫反应而引起。细胞免疫反应可通过淋巴细胞转化试验或白细胞游动抑制试验而测知。[27]Gertzbein等通过大量动物实验和临床研究，提出了椎间盘自身免疫病的设想。Bohechko认为椎间盘及髓核组织有免疫反应，他用家兔的椎间盘连同其髓核一起移植到皮下，发现引起该部位所属淋巴结肿大，而自身髂骨移植则无此反应。Hard1ey等在术中观察发现电解质浓度改变引起的疼痛及椎间盘周围的炎症反应与自身免疫有关。椎间盘髓核组织是体内最大的，无血管的封闭结构组织，与周围循环毫无接触，其营养主要来自纤维环的弥散作用。故人体髓核组织被排除在机体免疫机制之外，当椎间盘损伤或病损后，髓核突破纤维环或后纵韧带的包围后，在修复过程中新生血管长入髓核组织，[28]髓核与机体免疫机制发生密切接触，髓核基质里的糖蛋自和β-蛋白质便成为抗原，机体在这种持续的抗原刺激后，免疫反应回此而产生。[29]由于免疫反应，许多神经多肽在免疫细胞的作用下释放。所以，一个节段的椎间盘突出还可引起其它节段的椎间盘变性和疼痛。Gertzbein等用淋巴细胞转化试验或自细胞游动抑制试验的方法，可测知椎间盘突出后细胞免疫反应的存在。[30]
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总之，我们认为机械压迫学说中的“压迫”，化学性神经根炎学说中的“炎症刺激”，以及自身免疫学说中的“免疫反应”都可导致神经根型颈椎病根性痛的发病。同时，它们又是相互联系，相互作用的。机械性压迫，可使局部血管通透性增加，血管一神经屏障破坏，神经内水肿，神经内液压升高，进一步阻断血供，造成局部酸碱平衡夫调，异常神经递质释放以及炎症反应，使神经根受刺激产生症状。同时神经根内炎症细胞和纤维细胞浸润，形成纤维疤痕，又会加重神经根的压迫。[31]持续的化学刺激和炎症反应可以导致免疫反应的表达；同时，在免疫反应的作用下，许多神经多肽可以释放出来(像P物质，神经肽γ及降钙素基因相关肽等)，而又加重刺激和炎症。[25]所以，围绕神经根型颈椎病根性痛的产生，三种因素相互联系，相互影响。
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